Тезисы Изучение взаимодействия производных фаскаплизина с активным сайтом ацетилхолинэстеразы методом молекулярного моделирования


Скачать презентацию (25,76 Mb)


Красный пигмент фаскаплизин (1, рисунок 1), выделенный из губки Fascaplysinopsis sp. в 1988 году, обладает противовирусными, противобактериальными и противогрибковыми свойствами, а также цитотоксической активностью [1]. Недавно было установлено, что фаскаплизин является неконкурентным ингибитором ацетилхолинэстеразы – важной терапевтической мишени для терапии болезни Альцгеймера [2]. В данной работе был проведен молекулярный докинг серии производных фаскаплизина с активным сайтом ацетилхолинэстеразы с целью изучения влияния введенных фрагментов на взаимодействие с участком связывания и выявления среди них наиболее перспективных соединений для последующего получения и изучения.

фаскаплизин

Рисунок 1 – Структуры фаскаплизина и донепезила. 1 – фаскаплизин, 2 – донепезил

На основании сходства характера связывания фаскаплизина в расчетном комплексе со структурой кристаллического комплекса известного препарата донепезила (2, рисунок 1) с ацетилхолинэстеразой (PDB-ID: 4EY7, рисунок 2) было предположено, что введение конформационно подвижного заместителя, содержащего фенильный цикл, в положение 9 базовой структуры обеспечит дополнительное гидрофобное взаимодействие с Trp-86. Синтетические возможности позволяют осуществить такую модификацию нативного фаскаплизина.

фаскаплизин

Рисунок 2 – Сходство характера связывания фаскаплизина (голубой) и донепезила (серый)

Для проведения докинга была выбрана программа AutodockVina [3]. Методика работы соответствует руководству пользователя. В ходе проведенных исследований было изучено взаимодействие моделей 66 соединений с активным сайтом ацетилхолинэстеразы, относящихся к пяти типам производных фаскаплизина (таблица). Характер связывания изученных производных при достаточном объеме лиганда соответствует выявленному для донепезила. Лиганды большого размера превосходят выявленную полость в активном центре, что приводит к изменению структуры взаимодействия.

Таблица. Производные фаскаплизина

Тип производных Структура радикалов Энергия связывания, ккал/моль
фаскаплизин

R = NO2, Cl, Me, N+; X = N+

Положения заместителей 2-4

-13,9 – -12,8
фаскаплизин   -12,7
фаскаплизин

R = Cl, Me

Положения заместителей 2-4

-13,5 – -12,9
фаскаплизин

R = NO2, Cl, Me, OH, F

Положения заместителей 2-4

-13,1 – -12,5
фаскаплизин

R1 = Me, Et, Ph; R2 = NO2, Cl, Me, OH, F

Положения заместителей 2-4

-14,0 – -11,7

 

Расчетная энергия связывания изученных производных превысила аналогичный показатель для фаскаплизина, при этом разница в полученных значениях по модулю лежит за пределами погрешности использованных методов, что свидетельствует о высокой перспективности данных соединений. Лучшим производным по значению энергии (минус 13,9 ккал/моль) является соединение 3 (рисунок 3).

фаскаплизин

Рисунок 3 – Структура соединения 3 и его положение относительно донепезила в активном сайте: соединение 3 – зеленый, донепезил – серый

Таким образом, методом молекулярного докинга были установлены фрагменты, введение которых в структуру фаскаплизина значительно увеличивает сродство данного алкалоида к ацетилхолинэстеразе. По результатам работы выявлено производное фаскаплизина (соединение 3, рисунок 3), которое может быть рекомендовано в дальнейшем для целенаправленного синтеза и биотестирования

Список литературы

  1. B. Bharate, S., Manda, S., Mupparapu, N., Battini, N., & A. Vishwakarma, R. (2012). Chemistry and Biology of Fascaplysin, a Potent Marine-Derived CDK-4 Inhibitor. MRMC, 12(7), 650-664. http://dx.doi.org/10.2174/138955712800626719
  2. Bharate, S., Manda, S., Joshi, P., Singh, B., Vishwakarma, R. (2012). Total synthesis and anti-cholinesterase activity of marine-derived bis-indole alkaloid fascaplysin. Med. Chem. Commun., 3(9), 1098. http://dx.doi.org/10.1039/c2md20076g
  3. Trott, O. and Olson, A. J. (2010), AutoDockVina: Improving the speed and accuracy of docking with a new scoring function, efficient optimization, and multithreading. J. Comput. Chem., 31: 455–461. doi:10.1002/jcc.21334

Добавить комментарий