Тезисы МОДЕЛИРОВАНИЕ И СИНТЕЗ ПРОИЗВОДНЫХ ФАСКАПЛИЗИНА С УЛУЧШЕННЫМИ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИМИ СВОЙСТВАМИ

Пак М. А., Жидков М. Е.
Дальневосточный федеральный университет, Россия, 690091, г. Владивосток, ул. Суханова, 8,
pak.ma@students.dvfu.ru

Алкалоид фаскаплизин (1, рисунок 1) проявляет широкий спектр биологической активности, в том числе цитотоксическое действие в отношении опухолевых клеток [1]. Недавно было установлено, что данное соединение также является селективным агонистом µ-опиодного рецептора (МОР), сходным по механизму действия с эндорфинами [2]. Это делает фаскаплизин перспективным соединением-лидером для разработки противоопухолевых препаратов с анальгетической активностью без побочных эффектов, характерных для морфина.

fascaplysin,opioid receptor
Рисунок 1 – Структура фаскаплизина 1 и соединения 2

Целью представленной работы является создание на основе фаскаплизина соединения, обладающего более высоким сродством к его терапевтическим мишеням и, как следствие, улучшенными показателями биологической активности по сравнению с нативным алкалоидом. В ходе исследования методами молекулярного докинга было изучено взаимодействие серии производных фаскаплизина с циклин-зависимой киназой 4 (CDK4) [3] и µ-опиоидным рецептором (PDB-ID: 5C1M [4]). Для наиболее перспективного соединения была предложена схема целенаправленного синтеза.

Молекулярное моделирование проведено с помощью программы Autodock4 [5] и сервера SWISS-MODEL [6] согласно руководству пользователя. Исследовано взаимодействие 160 пространственных моделей производных фаскаплизина с различными заместителями в положении 9 с сайтами связывания CDK4 и МОР. В результате было показано, что характер связывания большинства производных соответствует молекулярным контактам, образуемым между фаскаплизином и CDK4. Также был предложен механизм избирательного действия фаскаплизина в отношении МОР. По результатам докинга было выбрано производное, обладающее наибольшим сродством к изученным мишеням – соединение 2 (рисунок 1).

Схема синтеза соединения 2 включает пять стадий (Рисунок 2). На начальном этапе был получен β-карболин 5 из триптамина (3) и бромацетофенона (4) по известной методике c выходом 56% [7]. Далее из 5 нитрованием концентрированной азотной кислотой получили 6 (выход 82%), который впоследствии восстановили до 7 дигидратом хлорида олова II с выходом 65%. Структуры полученных соединений были доказаны методами ЯМР 1Н и 13С. Следующим шагом планируется получить амид 9 ацилированием 7 хлорангидридом 8 в присутствии основания. Заключительной стадией будет кватернизация 9 в целевой продукт 2 при нагревании до 210°С по известной методике [8].

fascaplysin,opioid receptor
Рисунок 2 – Схема синтеза соединения 2

Таким образом, по результатам молекулярного докинга было сконструировано производное фаскаплизина 2 – перспективный лекарственный кандидат для создания противоопухолевых лекарственных средств с анальгетической активностью, которое после завершения синтеза планируется направить для проведения сравнительных биоиспытаний.

Список литературы

  1. B. Bharate, S. et al. (2012). Chemistry and Biology of Fascaplysin, a Potent Marine-Derived CDK-4 Inhibitor. MRMC, 12(7), 650-664.
  2. Johnson, T. et al. (2016). Identification of the First Marine-Derived Opioid Receptor “Balanced” Agonist with a Signaling Profile That Resembles the Endorphins. ACS Chemical Neuroscience, 8(3), 473-485.
  3. Pak, M. A. Molecular docking study of fascaplysin derivatives interaction with CDK4 / M. A. Pak, M. E. Zhidkov, V.B. Kolycheva // 3rd Fefu SNS Students, Master’s Degree Students and Postgraduate Students Scientific-Practical Conference in English, Vladivostok 25 April – 08 May 2016: тез. докл. – Владивосток, 2016. – С. 78-81.
  4. Huang, W. et al. (2015). Structural insights into µ-opioid receptor activation. Nature, 524(7565), 315-321.
  5. Morris, G. et al. (2009). AutoDock4 and AutoDockTools4: Automated docking with selective receptor flexibility. J. Comput. Chem., 30(16), 2785-2791.
  6. Biasini, M. et al. (2014). SWISS-MODEL: modelling protein tertiary and quaternary structure using evolutionary information. Nucleic Acids Research, 42(W1), W252-W258.
  7. Zhu, Y. et al. (2013). A Cascade Coupling Strategy for One-Pot Total Synthesis of β-Carboline and Isoquinoline-Containing Natural Products and Derivatives. Chemistry – A European Journal, 19(31), 10132-10137.
  8. Radchenko, O. et al.  (1997). A simple and practical approach to the synthesis of the marine sponge pigment fascaplysin and related compounds. Tetrahedron Letters, 38(30), 5339-5342.

Добавить комментарий